Immunovaccinomics

Jakarta (ANTARA) - Era baru vaksin diawali pada tahun 1774. Ketika itu, Benjamin Jesty, seorang petani, mengamati pemerah susu yang menderita cacar sapi (cowpox), namun tidak terkena cacar (smallpox). Ia menginokulasi kedua anak laki dan istrinya. Hal itu dilakukan 22 tahun, jauh sebelum proses inokulasi dan publikasi yang dilakukan Edward Jenner di tahun 1798. Barulah pada abad ke-19, virus vaccinia (poxvirus pada tikus) terbukti efektif menggantikan cowpox sebagai vaksin.

Para ahli pertama kali menggunakan virus smallpox sebagai kandidat vaksin sampai tahun 1990-an. Perkembangan vaksin di era itu memang masih dalam tahap empiris, dengan perspektif lama, yaitu: isolasi, inaktivasi, serta injeksi. Pesatnya laju teknologi dan informasi mendorong pembuatan vaksin mengalami kemajuan. Hal ini berkat gencarnya riset para ahli di bidang virologi, bakteriologi, imunologi, dan biologi molekuler.

Kemajuan vaksin hepatitis B generasi kedua kini telah berbasis kedokteran molekuler. Era selanjutnya, inovasi mekanisme imun melalui utilisasi serta konjugasi protein (vaksin pneumococcal dan meningococcal), dan vaksin HPV.

Perspektif baru berdasarkan imunogenomik serta kecanggihan fasilitas assays genetik dan imunologis berdimensi tinggi, berupa sekuens genom secara keseluruhan, pendekatan mRNA berbasis transkriptomik, pendekatan bioinformatik terkini untuk mempelajari kompleksitas mekanisme sistem imun membuat vaksinologi memasuki era baru, yaitu vaccinomics.

Pendekatan Vaccinomics

Vaccinomics adalah aplikasi sains multidimensional terhadap pemahaman respon vaksin imunologis dan biologis, serta variabilitas di dalam pelbagai respon imun. Beragam riset mendetail tentang mekanisme yang mendasari respon-respon host terhadap patogen-patogen yang berpasangan dengan analisis epigenetic, genetic, transcriptomic, proteomic yang berdimensi tinggi-canggih merupakan kejadian-kejadian yang memuncak di imunitas protektif, digunakan untuk mendesain pelbagai pendekatan vaksin yang rasional.

Insights ini memicu penemuan pengetahuan baru, yang setelah replikasi dan validasi, kemudian diaplikasikan terhadap perkembangan kandidat-kandidat vaksin baru, dan pada gilirannya, menyediakan insights baru menuju proses-proses biologis yang lebih lanjut memperluas pengetahuan dan penemuan ilmiah.

Vaccinomics sebagai integrasi dari immunogenetics dan immunogenomics dengan sistem-sistem biologi dan profiling imun. Vaccinomics berbasis penggunaan assays berteknologi tinggi (berbasis -omics) dan pendekatan bioinformatika terbaru, untuk perkembangan vaksin-vaksin generasi baru dan pengembangan kapabilitas ilmuwan di bidang individualized medicine.

Inovasi terpenting dari vaksinomik merupakan elemen-elemen penting pembuatan dan perkembangan vaksin, imunogenisitas, dan aplikasi klinis terus bergerak secara harmonis dan dinamis dari empiris ke pragmatis, menuju aplikasi vaksin.

Kajian tersebut didapatkan berdasarkan data genotip-fenotip, didukung milestone mekanisme respons imun komprehensif yang ‘memaksa’ ilmuwan berinovasi untuk mengungkap tabir di balik interaksi antar gen terhadap heterogenitas respons imun, serta efek polimorfisme genetik terhadap vaksin.

Hal itu membutuhkan bank data yang komprehensif, berupa data genotip seperti: transkriptomik, sekuens gen. Data fenotip, baik responder maupun non-responder vaksin, juga diperlukan. Big data itu diperlukan ilmuwan untuk melakukan proses analisis, observasi, replikasi, interpretasi, validasi, dan implementasi.

Kecanggihan sarana dan prasarana berbasis bioinformatika dapat digunakan untuk mengembangkan dan mendeteksi profil-respons imun untuk memahami pengembangan dan penggunaan vaksin. Era baru teknologi berbasis --omics (metabolomics, proteomics, pharmacogenomics, nutrigenomics, dsb) serta personalized medicine telah berakulturasi dengan vaksinologi sehingga merevolusi farmakologi dan terapi. Selamat datang era vaksinologi personal, yang prediktif dan futuristik.

Perkembangan vaksinomik perlu memperhatikan tujuan awal vaksinasi. Untuk mengaktivasi serta memperpanjang proteksi beragam sel-sel B dan T spesifik antigen dalam mengeliminasi proses infeksi atau ketersediaan antigen yang cukup sebagai proteksi.

Personalized medicine (PM) memiliki prinsip yang mirip dengan personalized vaccinology (PV). Maksudnya, regulasi untuk memilih vaksin yang tepat perlu pertimbangan genetik dan karakteristik individu. Dengan kata lain, pemberian vaksin perlu pertimbangan rasional, yakni: tepat individu, tepat vaksin, tepat waktu, tepat dosis, tepat target/sasaran (metabolisme, genetika, dll). Permasalahannya, tidak semua orang merespon vaksin dengan cara yang sama.

Perspektif PV yang optimal misalnya ajuvan, formulasi vaksin, dosis, rute pemberian, jadwal pemberian, terutama untuk vaksin dengan dosis multipel untuk kelompok atau individu. Aplikasi vaksinomik menolong ilmuwan dan masyarakat untuk memahami keberanekaragaman faktor genetik dan non-genetik yang mempengaruhi mekanisme imun, antigen vaksin di berbagai sistem organ.

Para ilmuwan di era vaksinomik juga perlu memperhatikan efektivitas vaksin yang ditentukan multifaktorial. Misalnya: replikasi, aktivasi, serta diferensiasi limfosit T dan B pemicu generasi sel-sel memori.

Teori Vaksinologi

Poland dkk (2013) menjelaskan terdapat pelbagai perspektif, pendekatan, kajian, model, dan teori termutakhir yang membahas tentang vaksinologi. Multiparadigma ini menjelaskan beragam teori atau model terkini yang diimplementasikan dalam pemahaman respon-mekanisme imun akibat vaksin dan perkembangan kuantitas-kualitas vaksin.

Pertama, model reverse vaccinology. Model ini berbasis data genomik dan menggunakan analisis in silico untuk akselerasi identifikasi antigen dalam proses pengembangan vaksin. Model ini menggunakan transkriptomik, proteomik, algoritma prediksi epitop, monitoring imun sebagai ‘peralatannya’.

Kedua, teori jaringan respons imun. Teori ini menjelaskan imunitas sebagai resultan prediktif melalui aktivasi serta interaksi sekuensial dari berbagai gen dan beragam pathways gen. Teori ini menggunakan ‘peralatan’ berupa transkriptomik, proteomik, analisis pathways.

Ketiga, vaksinomik. Teori ini membahas kajian komprehensif tentang sistem, respon, dan mekanisme imun terhadap vaksinasi sehingga ilmuwan dapat memahami dan memprediksi imunitas terinduksi vaksin, lalu langsung mengaplikasikannya dalam inovasi dan perkembangan vaksin-vaksin secara rasional. Teori ini memakai ‘peralatan’ berupa epigenomik, proteomik, imunogenetik/imunogenomik, transkriptomik, monitoring sistem imun, dan modeling komputasional.

Keempat, teori vaksinologi sistem. Teori ini menjelaskan aplikasi berbagai metode dan sistem biologi agar ilmuwan mampu memperkirakan dan memahami mekanisme – respons imun penginduksi vaksin secara komprehensif. Teori ini menggunakan ‘peralatan’ berupa transkriptomik, proteomik, epigenomik, modeling komputasional.

Kelima, teori vaksinologi struktural. Teori ini menjelaskan utilisasi pelbagai studi biologi struktural untuk memfasilitasi seleksi berbagai epitop vaksin. Peralatan yang digunakan oleh model ini berbasis nuclear magnetic resonance (NMR), proteomik, kristalografi sinar X, pengawasan sistem imun.

Keenam, teori vaksin informatik. Teori ini menjelaskan kompetensi bioinformatika untuk memfasilitasi produksi, lisensi, pengembangan, dan pengujian vaksin. Peralatan yang dipakai oleh pendekatan ini berbasis algoritma prediksi epitop, pemodelan komputasi, algoritma pengikatan-HLA, simulasi matematis respon imun, integrasi data mining.

Hikmah aplikasi genomik terhadap dunia vaksinologi adalah tidak semua efek samping atau reaksi vaksin langsung berkaitan dengan vaksin. Riset Verbeek dkk (2014) menjelaskan bahwa sebagian kejadian, defek genetika atau struktural merupakan kausa onset epilepsi pascaimunisasi rutin anak-anak. Ilmuwan telah meneliti 990 anak yang kejang pascaimunisasi (1 dosis MMR, 4 dosis DTaP, vaksin Haemophilus influenza tipe B) selama 2 tahun pertama kehidupan.

Dari sejumlah 1.022 potensial kejang epileptik di antara 990 anak-anak ini, 68% dan 32% berlangsung pascavaksin inactivated dan pemberian live attenuated vaccine (vaksin hidup yang dilemahkan).

Adversomics

Vaksinomik adalah sahabat karib adversomik. Keduanya tidak terpisahkan. Terminologi adversomics muncul pada tahun 2009, merujuk ke pemahaman efek samping atau reaksi vaksin berbasis sistem biologi dan imunogenomik. Sederhananya, adversomik adalah perspektif baru dalam desain dan keamanan vaksin.

Para ilmuwan dan klinisi amat memerlukan pemahaman ilmu dasar, termasuk imunologi, biologi molekuler, serta translasional, didukung integrasi klinis untuk mendapatkan pemahaman komprehensif tentang mekanisme dari efek samping vaksin, prediksi, aplikasi pemahaman ini untuk desain vaksin baru untuk eliminasi-prevensi berbagai kejadian patologi dan infeksi.

Studi adversomik vaksin adalah pengayaan dan perluasan kajian farmakogenomik. Bedanya, kalau farmakogenomik mempelajari obat berdasarkan aspek genomik, maka adversomik memahami vaksin berbasis perspektif genomik. Metodologi keduanya relatif sama, meskipun mekanisme pasti penyebab reaksi atau efek samping vaksin belum diketahui hingga kini.

Mendalami keterlibatan multiaspek lintas/multidisipliner sampai dasar, mencakup aspek genetika, molekuler, proteomic, adversomik, terkhusus bagaimana aspek genetika (yakni genomik dan transkriptomik) ternyata berefek kuat terhadap perkembangan efek samping dan reaksi samping vaksin, serta memberikan pencerahan dalam proses mendesain kandidat vaksin baru yang lebih aman dan efektif.

Pemahaman ilmuwan akan adversomik diperluas melalui kontribusi gen HLA terhadap mekanisme dan respon imun penginduksi vaksin, juga efek sampingnya. Implementasi kajian fenotip dan genotip penting dalam inovasi model predisposisi genetik serta efek samping vaksin.

Memahami vaksinomik melalui paradigma imunogenetik-genomik dapat diterapkan untuk mempelajari dan mengakselerasi mekanisme-respon vaksin. Teknologi berbasis omic, termasuk vaksinomik amat berkembang pesat melampaui variasi genetik host, berefek fungsional (dari perspektif epigenomik, proteomic, transkriptomik) melalui berbagai variasi itu.

Kolaborasi, sinergi, harmonisasi riset amatlah diperlukan di antara para pakar, ilmuwan, peneliti, klinisi demi perkembangan vaksinomik di masa mendatang.

Perspektif Imunogenomik

Di tahun-tahun terakhir, telah berkembang ledakan informasi tentang komponen-komponen imunitas innate dan peran mereka di dalam memandu dan membentuk respon imun adaptif. Pengetahuan tentang PRR (pathogen recognition receptors) telah semakin berkembang, terutama keluarga TLR (Toll like receptors), sebagaimana jalur terkait dan peran mereka di dalam respon-respon host saat terpapar antigen asing, dalam bentuk vaksin atau patogen.

Di dalam hal-hal tertentu, banyak pola yang ditambahkan ke mosaik yang mendetailkan proses molekuler dan pengenalan antigen-antigen oleh sel-sel sistem imun innate dan bagaimana hal ini memberikan pengaruh alami sebagaimana durasi (memori imun) dari respon-respon imun sel-B dan T adaptif.

Vaksin hidup yang dilemahkan (live attenuated vaccines, LAV) bercirikan replikasi virus terbatas di host saat injeksi dan membawa PAMS asli (native pathogen-associated molecular signals), yaitu material genetik virus, yang memicu aktivasi sistem imun innate yang terikat ke PRRs (pathogen recognition receptors). LAV bereplikasi dan mencapai daerah-daerah imun host, dimana mereka diambil oleh sel-sel dendritik (DC) atau APCs (antigen-presenting cells) lainnya, yang bermigrasi ke organ-organ limfoid untuk menghadirkan antigen-antigen ke limfosit T dan B.

Mereka memperoleh respon-respon imun yang sama yang diperoleh dari infeksi-infeksi alamiah dan seringkali efektif setelah pemberian dosis tunggal. Bagaimanapun juga, vaksin-vaksin tersebut dapat menyebabkan efek-efek samping ringan hingga berat di pasien, seringkali sebagai konsekuensi terbatasnya replikasi di host.

Sistem-sistem biologi memiliki pendekatan spesifik sekaligus komprehensif. Maksudnya, bukan hanya berpotensi mengakselerasi penemuan regulator-regulator baru dari imunitas innate melainkan juga menyediakan pemahaman menyeluruh terhadap regulasi kinetik di tingkat trankripsional, interaksi antarprotein, dan post-transkripsional.

Semua informasi ini akan menjadikan perkembangan vaksin dengan "high impact", menyediakan marker-marker prediksi molekuler dari imunogenisitas vaksin, membuka korelasi-korelasi baru dari efficacy vaksin, juga membantu pelbagai desain dari formulasi atau antigen-antigen vaksin baru.

Sebagai tambahan lagi, pendekatan tingkat-sistem membolehkan identifikasi vaksin responder versus non-responder, menyebabkan vaksin-vaksin yang terlisensi memiliki jangkauan (coverage) imunologis yang lebih baik. Identifikasi profil-profil transkripsional gen dan secara lebih umum, signatures imun terkait dengan respon imun terhadap vaksin akan merepresentasikan starting point untuk personalized treatment demi memperoleh keluaran klinis yang terbaik.

Dengan perkembangan terbaru di multidisipliner berbasis teknologi –omics, maka vaksin berbasis personalized medicine akan dapat dikembangkan menjadi lebih baik, tentunya tetap memperhatikan aspek keamanan dan (bio)etika.

*) dr Dito Anurogo MSc adalah dosen FKIK Unismuh Makassar, pemegang sertifikasi-kompetensi COVID-19 yang diperoleh dari World Health Organization (WHO) dan St George's University, pengurus Asosiasi Sel Punca Indonesia/ASPI, dokter literasi digital, penulis puluhan buku, pengurus Himpunan Dosen Indonesia Jaya, pengurus FLP Makassar Sulawesi Selatan, pengurus APKKM dan AWMI (Asosiasi Wisata Medis Indonesia), anggota Ikatan Ilmuwan Indonesia Internasional (I-4), Dewan Pembina/Penasihat berbagai komunitas.